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【分享】新型冠狀病毒肺炎疫情下中美醫療器械應急監管的思考

2020-06-29 1288
新型冠狀病毒肺炎疫情下中美醫療器械應急監管的思考
 

  前言
  自從上世紀40年代末以來,國內外的突發公共衛生事件偶有發生,如禽流感、SARS、MERS-CoV、埃博拉病毒病、寨卡病毒病,以及目前已進入全球大流行的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)等,給人民的健康造成極大威脅,對國家經濟和社會發展帶來不同程度的損失。應急管理是政府的重要職責,是實現治理體系現代化的重要內容。
  美國的應急管理體系建立較早且比較完善,我國從2003年SARS以來也逐步建立了相應的應急管理體系。下文將對中美兩國醫療器械應急管理體系和審批流程進行簡要介紹,同時比對其二者的異同點,對我國應對突發共公衛生事件的應急監管提供參考。
  一、美國應急醫療管理體系
  美國突發公共事件的應急體系以一系列突發公共事件應急處理法律體系為基礎,可分為聯邦、州及地方三級響應,民間不同領域的應急計劃和預案也被納入其中。在聯邦層面,成立于1979年的聯邦緊急事務管理署(FEMA)是美聯邦政府應急管理的核心協調決策機構。美國食品藥品監督管理局(FDA)的應急準備與響應體系包括了風險管理、應急準備、應急響應及全國突發事件管理系統的實施。FDA于2010年8月啟動的醫療對策計劃(medical countermeasures initiative, MCMi),旨在協調應急醫療產品(medical countermeasures, MCMs)的開發、儲備和應急響應,以應對化學、生物、放射、核物質(CBRN)和新發疾病的威脅,在本次疫情中通過應急使用授權等方式滿足應急醫療產品的需求。
  (一)醫療產品應急管理
  1.應急醫療產品(medical countermeasures,MCMs)
  應急醫療產品(medical countermeasures),簡稱為MCMs,是由FDA監管的生物制劑、藥品、醫療器械(包括體外診斷產品)、個人防護產品等產品,以應對因化學、生物、輻射或核物質(CBRN)造成的恐怖襲擊或者自然界新發疾病引起的突發公共衛生事件。此類產品可用于診斷、預防或者治療,以保障在突發公共衛生事件中有充足的醫藥供應和儲備。
  2.應急使用授權(Emergency Use Authorization,EUA)
  根據《聯邦食品、藥品和化妝品法》(FD&C 法案)第564 條(21 USC 360bbb-3),當美國衛生和公共服務部(HealthandHuman,HHS)宣布進入緊急狀態并啟動應急使用授權時,FDA可以通過應急使用授權(Emergency Use Authorization, EUA)方式授權使用未經上市批準的藥品、醫療器械或者生物制品,或超預期用途使用已獲批上市醫療產品,從而診斷、治療或預防由CBRN或新發傳染病引起的嚴重或危及生命的疾病或狀況(需無上市可替代醫療產品或已上市產品無相應適用范圍)。
  2.1 EUA的申請
  申請者可在正式提交EUA申請前或者HHS宣布EUA生效前提交pre-EUA申請,早期充分溝通交流,有助于申請者更完整地提出EUA申請,并有助于FDA更好地評估EUA申報產品。FDA可在應急事件發生過程中或發生前簽發EUA,以供疫情到來之時直接應急使用。政府部門和企業均可提交EUA的申請。此外,供應急使用的實驗室自建檢測(laboratory developed test, LDT)需獲得EUA授權。
  2.2 EUA審批流程
  EUA審批流程包括簽發、修訂、終止或撤銷,如圖1所示。當衛生部部長宣布EUA適用情形終止或者已授權EUA不再符合簽發要求、條件或其他情形時,EUA終止或撤銷,不應繼續使用。

 


圖1. EUA的簽發流程

  申請者提交EUA申請時,需包含相關綜述資料、安全信息、有效性數據、其他數據及風險獲益分析。FDA綜合考慮各種因素確定申請優先級。FDA與HHS和其他相關政府部門隨時保持溝通協作,綜合評估EUA是否符合簽發標準,標準包括:嚴重或危及生命的疾病或狀況、有效性證據、風險獲益分析、沒有可替代品。FDA在為IVD產品簽發EUA時,需明確該檢測是即時檢測(point-of-care test,POCT)還是僅能在實驗室檢測。這種分類主要考慮產品是否有益于保護公眾健康,獲益應大于風險。
  (二)美國FDA在新冠肺炎疫情中的應急管理
  2020年1月27日,針對爆發的新冠肺炎,FDA宣布將采取行動,推動制定針對新冠病毒對公共衛生威脅的對策,并將與其它聯邦機構、產品開發商、國際合作伙伴和全球監管機構合作,加快開發和提供診斷、治療、減輕和預防疫情所需的醫療產品。在2020年2月4日美國衛生部部長宣布進入突發公共衛生緊急狀態,并宣布可對新冠病毒體外診斷產品進行EUA授權,于3月2日宣布對個人呼吸防護設備可進行EUA授權,并依據 FD&C Act 564節對經美國國家職業安全衛生研究所(NIOSH)批準的口罩進行了應急使用授權。此外,HHS于3月24日宣布對COVID-19爆發期間短缺的醫療器械可以進行EUA授權(包括作為醫療器械使用的可替代產品)。
  對于疫情急需的IVD檢測試劑,FDA首先對美國疾病預防控制中心(CDC)開發的SARS-CoV-2核酸檢測試劑進行了EUA應急使用授權,隨著疫情的進展,為了快速增強新冠病毒檢測能力,FDA于2020年2月29日發布了依據美國臨床實驗室促進法案修正案(Clinical Laboratory Improvement Amendments,CLIA)認證的可開展高度復雜試驗的臨床實驗室在EUA申請前開展新冠病毒檢測的指南,用以指導臨床試驗室對SARS-CoV-2檢測的臨床性能驗證和EUA申請,要求其在完成驗證并告知FDA后15個工作日內提交EUA申請。企業開發的新冠病毒檢測試劑性能驗證可參考該指南。IVD生產企業和CLIA臨床實驗室均需提交EUA申請。為了加快實驗室和企業開發的新冠病毒檢測試劑應用于新冠疫情,FDA于2020年3月16日、5月4日和 5月11日更新了在公共健康危機期間新型冠狀病毒檢測指南,對開發和使用需在高復雜度實驗室進行檢測的新冠病毒檢測試劑和血清學檢測試劑的實驗室和生產企業提供EUA申請以及非EUA申請兩條途徑,以加速并擴大新冠病毒檢測試劑的可及性。此外FDA根據疫情的動態情況不斷發布或者更新相應指南以加速滿足防控疫情所需醫療產品。截至2020年5月12日,FDA以EUA方式共授權了93個針對SARS-CoV-2檢測試劑,其中包括12個抗體檢測和1個抗原檢測試劑。
  二、中國應急醫療管理體系
  (一)中國應急管理體系
  自從2003年SARS事件以后,我國便成立了“一案三制”的應急體系,建立了應急監測預警系統和以國務院統一領導、各部門協同的管理模式,并發布了多項相關法律法規。
  2009年,原國家食品藥品監督管理總局發布了《醫療器械應急審批程序》。該程序適用于突發公共衛生事件應急情況,且在我國境內尚無同類產品上市,或雖在我國境內已有同類產品上市,但產品供應不能滿足突發公共衛生事件應急處理的需要,并經國家藥品監督管理局確認的醫療器械的審批。
  (二)在新冠肺炎疫情中的應急管理
  在應對2019新冠肺炎疫情過程中,國家藥品監督管理局緊急開辟了藥品醫療器械應急審批的綠色通道,器審中心迅速成立應急小組,對于提出申請的企業,經過專家組的審核和專業技術評估等程序確認后可以納入應急審批。采取提前介入、技術審評、注冊檢驗、體系核查與生產許可同步開展的方式,在確保安全和有效的基礎上,加快審評審批工作。同時器審中心及時發布相關指導原則明確審評要點,如《2019新型冠狀病毒核酸檢測試劑注冊技術審評要點》《2019新型冠狀病毒抗原/抗體檢測試劑注冊技術審評要點(試行)》《肺炎CT影像輔助分診與評估軟件審評要點(試行)》等。在本次新冠病毒疫情防控過程中,2019年實施的醫療器械注冊電子申報信息化系統(以下簡稱eRPS系統)也發揮了重要作用。
  截至2020年6月12日,國家藥品監督管理局共批準新型冠狀病毒檢測試劑42個(其中核酸類和抗體類檢測試劑22,抗體檢測試劑20個),儀器設備5個,軟件產品1個,輔料產品3個,為疫情防控需要提供了有力保障。國家藥品監督管理局對已批準的應急產品也加強了上市后的監管,密切關注上市后的反應,并及時采取相應措施。
  三、中美醫療器械應急管理流程比較
  中國的醫療器械應急審批流程與美國的EUA授權均是為應對突發重大事件建立的特殊審評制度,兩者既有相似之處,亦有不同,詳見表1。

 

內容 美國 中國
應急產品有效期 衛生部宣布終止EUA之日起失效,或者產品因撤銷而失效。 根據產品特性多暫定為半年或者一年。
應急產品失效后 EUA產品在失效后不可再使用。若需繼續使用需進行常規的上市申請。 延續時,能夠按期提交上市后研究資料,符合上市要求則可予以延續。
申請者 政府部門(如CDC)、企業或實驗室。 企業(政府部門的產品不受藥監部門監管)。
提前溝通交流 EUApre-EUA的預申請機制 申請前溝通機制
產品性能 有效性為“可能有效”,證據級別低于FDA常規上市審批的有效性標準,但獲益大于風險。 標準不降低,通過附條件審批形式要求企業限期補充研究資料。
質量管理體系 豁免部分質量管理體系要求(包括設計、生產、包裝、標簽、儲存、銷售等)。 仍需進行體考,與技術審評平行進行。
費用 收費 免費

表1.中美醫療產品應急審批流程比較

  四、對我國醫療器械應急管理的啟示
  (一)進一步完善應急管理相關政策
  FDA應對因化學、生物、輻射、核威脅及新發傳染病對公眾造成的重大威脅的應急管理政策,注重構建系統的應急管理法律體系。我國具有政府統籌管理,集中力量辦大事的優勢,能夠短期協調全國力量,調動大量資源應對突發事件,在應對新冠疫情中取得顯著成效。目前國家藥監局已設立了醫療器械創新、優先、應急審評審批、附條件審批等特殊通道,結合相關法規和政策,基本可滿足我國面對突發公共衛生事件時,應急醫療器械的快速審評審批途徑。
  通過總結國內外在應對新型冠狀病毒肺炎疫情中的經驗,進一步完善應急管理體系,將有助于增強應對突發公共衛生事件的能力。同時可以考慮應對還未發生的潛在重大威脅的應急管理辦法,在符合一定條件下將應急前置,最大程度減小突發公共衛生事件對公眾和社會的影響。
  (二)獲益風險評估理念助力科學監管
  FDA在進行EUA的審評過程中會在評估產品已知或潛在的獲益和風險的同時,考慮突發公共衛生事件造成的危害,形成最后的獲益風險評估決定,獲益風險評估思想貫穿始終。在此次新冠疫情應急審批過程中,器審中心也通過獲益-風險分析對產品進行了綜合分析,為最終做出審評決定提供重要依據。國家藥品監督管理局近期發布的《醫療器械安全和性能的基本原則》也貫穿著獲益風險評估的理念,為進一步的科學監管和科學審評奠定基礎。在常規審評和應急審批中科學使用獲益-風險評估方法,對科學監管、科學決策發揮著重要作用。
  (三)鼓勵創新,增強技術儲備
  在面對突發公共衛生事件時,重大威脅、醫療產品緊急需求的現狀和已批準產品不足的矛盾需要在短時間內解決。這就需要鼓勵各相關企業積極創新,生產企業或科研院所平時應著重于加強相關領域的科學研究,掌握關鍵技術,確保在可能受到潛在威脅的領域能夠提前介入,形成更安全有效的生產和管理體系,增強技術和應急儲備。
  (四)信息化管理
  從FDA網站,我們可以獲得EUA已獲批產品的相關信息及授權信內容,并且對于應急產品,還有對各試劑的性能比對信息以供臨床實驗室及公眾參考。信息的公開透明化以及方便的檢索系統有助于各部門、醫療機構和公眾進行合理判斷與使用。目前我國信息檢索系統以及內容的完整性還有待完善。

參考文獻:
[1] 賈群林,陳莉.美國應急管理體制發展現狀及特點[J].中國應急管理,2019(08):62-64.
[2] Medical Countermeasures Initiative (MCMi)

https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/counterterrorism-and-emerging-threats/medical-countermeasures-initiative-mcmi
[3] medical countermeasures 
https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/about-mcmi/what-are-medical-countermeasures
[4] Guidance: Emergency Use Authorization of Medical Products and Related Authorities.
https://www.fda.gov/media/97321/download)
[5] Summary of Process for EUA Issuance.

https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/summary-process-eua-issuance
[6] Policy for Diagnostics Testing in Laboratories Certified to Perform High-Complexity Testing under CLIA prior to Emergency Use Authorization for Coronavirus Disease-2019 during the Public Health Emergency.
https://www.fda.gov/media/135659/download
[7] Policy for Coronavirus Disease-2019Tests During the Public HealthEmergency (Revised). 
https://www.fda.gov/media/135659/download
審評六部 王佩榮 解怡 供稿

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